2つの異なるSARS-CoV-2侵入経路。
Google翻訳〔https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8491763/〕
コロナウイルス侵入プロセスには、通常、2つのスパイク（S）タンパク質切断イベントが必要です。1つはS1サブユニットとS2サブユニットの接合部で、もう1つはS2サブユニットの内部のS2 ‘サイトで発生します。 SARS-CoV-2の場合、S1–S2境界の多塩基配列は、感染細胞でのウイルス成熟中に切断されますが、S2 ‘部位は、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）結合に続いて標的細胞で切断されます。 。 ACE2へのウイルス結合（ステップ1）は、S1サブユニットのコンフォメーション変化を誘発し、S2サブユニットのS2 ‘切断部位を露出させます。 SARS-CoV-2がとる侵入経路に応じて、S2 ‘部位はさまざまなプロテアーゼによって切断されます。 左：標的細胞が不十分な膜貫通プロテアーゼであるセリン2（TMPRSS2）を発現する場合、またはウイルス-ACE2複合体がTMPRSS2に遭遇しない場合、ウイルス-ACE2複合体はクラスリン媒介エンドサイトーシス（ステップ2）を介してエンドリソソームに内在化されます。 ‘切断はカテプシンによって行われ、カテプシンはそれらの活性のために酸性環境を必要とします（ステップ3および4）。 右：TMPRSS2の存在下では、S2 ‘切断が細胞表面で起こります（ステップ2）。 両方の侵入経路において、S2 ‘部位の切断は融合ペプチド（FP）を露出させ、S2からのS1の解離は、特にヘプタッドリピート1において、S2サブユニットの劇的なコンフォメーション変化を誘発し、融合ペプチドを標的膜に向かって前方に推進し、開始します 膜融合（左側のステップ5と右側のステップ3）。 ウイルス膜と細胞膜の間の融合は融合孔を形成し、それを通してウイルスRNAが宿主細胞の細胞質に放出されてコーティングが剥がれ複製されます（左側のステップ6と右側のステップ4）。 いくつかの薬剤がSタンパク質とACE2の間の相互作用を妨害します：ACE2模倣薬、Sタンパク質の中和エピトープを標的とする治療用モノクローナル抗体、およびワクチン接種によって誘発される抗体は、ACE2へのウイルスの結合をブロックし、したがって両方の侵入経路を阻害します。 対照的に、受容体結合後のステップを対象とする戦略は、2つの経路間で異なります。 セリンプロテアーゼ阻害剤であるカモスタットメシレートは、TMPRSS2を介した侵入経路を制限します。 ヒドロキシクロロキンとクロロキンは、カテプシン活性に必要なエンドソームの酸性化をブロックし、カテプシンを介した侵入経路を制限します。
どちらもＡＣＥ２受容体を活用するので対策する上では大差無いが、図の右側の通常の侵入方法とは別に、図の左側の細胞内に物資として紛れ込むエンドサイトーシスの方法がある。
ウイルス侵入の為には、ＡＣＥ受容体だけでなくＴＭＰＲＳＳ２が細胞表面に発現している必要があり、無い場合はカテプシンＬを用いたエンドサイトーシスに切り替える事になる。
最新の論文の見解によると、オミクロン変異株は細胞膜から侵入するよりもエンドサイトーシスによって取り込まれる事で感染している割合が大きい可能性が示唆されているらしい。
その差が何に起因するのかは謎だが、聞きかじった話では子供はＴＭＰＲＳＳ２をあまり発現していない為、エンドサイトーシスの割合が増える事により感染しやすくなったらしい。
